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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

“大片感”依托于人性的深刻，而非奇情刺激******

　　作者：黄启哲

　　“高燃！”“大片！”“下次可以去当群演吗？”昨天是第三个中国人民警察节，一部由昆明公安推出的原创微电影《针途》引发热议。仅在抖音“昆明警方发布”平台，该片就获21万点赞。根据真实事迹改编，《针途》时长30分钟，没有一般刑侦影视剧里动辄惊天的阴谋算计，或是激烈的打斗大场面，而是聚焦审讯嫌疑人的心理战，扎实呈现人民警察如何破获一起爆炸案的真实过程，让观众直呼过瘾。值得一提的是，影片从导演、演员再到主题曲演唱，均由人民警察参与，他们的本色呈现让网友感慨：“刑侦片还是警察自己拍得正宗。”

　　这两年，一批由各地公安系统单位主导拍摄的微电影、短视频，频频在网络“破圈”传播。盘点近期，就有上海公安微电影《老潘的咖啡店》、广西南宁公安微电影《警徽荣耀之父亲的散文诗》、兰州铁路公安微电影《放弃》等一批作品热播。此外，还有石家庄市公安《奔赴》、芜湖市公安《抽丝》等一批作品即将上线。B站联合出品的警务纪实节目《守护解放西》即将迎来第四季。节目播出三年多来热度口碑持续走高，一度拿下9.0的超高评分，其中的“名场面”不仅警示大众，也成为年轻人“二创”的素材。业内人士认为，这些作品创新普法宣传手段的同时，凭借真实的案件故事、对人性的深刻挖掘以及日益精良的拍摄，渐成影视市场同类型作品的有力补充。

　　不用刺激观众的肾上腺素照样拍出悬疑感十足的作品

　　“刑侦工作就像一根针，只要你找到关键部位落地，轻轻一戳就破了”，这是微电影“针途”一名的由来，比起一般商业电影里用惊险的打斗、飙车来刺激观众的肾上腺素，这部由一线干警操刀的小成本微电影花了更多的篇幅去展现警察与嫌疑人间言语的针锋相对。

　　菜市场突现炸弹，经多方围捕，嫌疑人落网。可在审讯中，嫌疑人猖狂开启下一起爆炸案的“倒计时预告”。原来，爆炸案还有同伙，为此，公安干警兵分两路，一路外线查询线索、排查可疑人员；一路内部专攻审讯，突破嫌疑人的心理防线……这个短短30分钟的微电影里，有叙事的变奏：故事从审讯室展开倒叙，在与“炸弹”赛跑的过程中，有与歹徒斗智的气定神闲，也有抓捕现场的紧张刺激。这个主要启用非职业演员的电影里，有人物：刑侦支队队长纳新制服嫌疑人勇猛无畏；审讯专家蒋彪审讯时不动声色、敏锐缜密；而刚当上警察三个月的年轻女警从见证前辈冒死行动的心有戚戚焉，到后来甘愿代替人质的大胆坦然，完成了人物的成长。这个以宣传普法为支点的公益作品中，一样有动人泪点：前辈为鼓励英勇制服歹徒的新人，讲起身患阿尔兹海默症的老人，在养老院冲向歹徒的故事——老警察不是因为患病糊涂忘了怕，只是还没忘记警察的本能。

　　很难想象，如此熟练镜头语言出自非专业出身的基层民警导演之手——在昆明市公安局宣传岗位工作的保航飞。原本这部为了参与内部比赛而拍摄的微电影，于去年12月29日上线，很快引发关注。昨天正值第三个中国人民警察节，有娱乐博主发文推荐“好会拍！好会演！”从而引发更广泛大众的转发点赞。

　　“剧组最大的开销是买盒饭”，影视人该从他们身上看到什么

　　比起早年间全权委托影视制作公司拍摄的“定向剧”，公安干警亲身参与拍摄演出的微电影让我们看到的，不只是公安系统的“藏龙卧虎”——基层民警也能拍出不逊于专业影视的优秀作品；更难得的，是在某些投资不菲却剧情悬浮、表演浮夸的刑侦剧集短视频“霸屏”当下，表现出了刑侦罪案剧应有的扎实与正气。于是在各个平台评论区，网友留言赞赏作品的同时，都提到“毫无表演痕迹，比当下某些明星演得好”“细节严谨，比一些影视剧真实多了”。

　　相比于根据英模事迹二度创作的微电影，《守护解放西》更是将一线干警侦办案件、调解纠纷的现场以“不停机、无死角、全记录”的方式直接呈现给观众。除了拥有“还原真实”这一共同的“破圈密码”之外，节目中不乏幽默与人情味的花字也引发Z世代观众的共鸣。真实严谨也乐于“整活”普法的背后，是公安干警守护人民、传播正义之声的公心。而这，也恰恰是当下一些影视剧亟待补上的一课。近些年，悬疑刑侦题材一直是大小屏的热播题材。在激烈竞争之中，一些主创不是用大投资铺陈大场面来制造视觉奇观，就是找来高颜值偶像来神话主角；甚至在一些剧情中过分追求奇情刺激，从而使刑侦题材作品逐渐跑偏。

　　据介绍，《针途》剧组的道具服装绝大多数都是借的、凑的，演职人员都是义务参与，要说花费最多的，保航飞笑言是“买盒饭”。然而就是这样一部作品，却被网友赞为“拍出了电影大片的既视感”。它的朴实技法与扎实台词提醒创作者，“大片感”依托于对真实与人性的深刻洞察，而非营造奇情诡谲恫吓观众。就拿《针途》中嫌疑人人格分裂的呈现来说，脑内其他人格被具象化围在嫌疑人身边七嘴八舌，很有戏剧张力。

　　而像保航飞这样一线警务工作者“跨界”编导演的成功案例不在少数。秦明创作的“法医秦明”系列小说目前已推出13部，而基于此改编的影视作品已达十余部，可谓不折不扣的“爆款大IP”。参与到公安部“猎狐”缉捕行动组之中的吕铮，既是缉捕队员又是宣传组成员，在整理案件资料的基础上写就了小说《猎狐行动》，此后他的小说《三叉戟》又被改编成同名电视剧。相比于技法与艺术成就，他们更为人所称道的，是对于真实的鲜活呈现。如今还工作在法医一线的秦明，并没有因为坐拥爆款IP而放弃本职。对于他而言，起笔时向大众普及法医工作、消除误解的初心一直都在。而不放弃对于这份职业的敬畏，或许是影视从业者触及刑侦题材时，应当找回的公心。（黄启哲）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）