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讲究实用的墨子（子曰诗云）******
墨家巨子田鸠去拜会楚王。楚王问他：“墨子是赫赫有名的学者。他的亲身实践还算可以，可为什么他讲的话虽然很多，却不动听呢？”
田鸠先讲了两个故事。一个是说，秦王把女儿嫁给晋国公子，陪嫁的媵妾有70人，衣着都很华丽。到了晋国，晋国人反而喜欢陪嫁的妾，而看不上秦王的女儿。
再一个故事很有名，买椟还珠，说有个楚国人到郑国去卖宝珠。他用名贵的木兰香木做了一个精美的匣子，用香料熏烤，用珠玉点缀，用玫瑰装饰，用翡翠衬托。结果郑国人只买了他的匣子，却退还了宝珠。
田鸠得出结论：当今世人的言谈，说的尽是些华丽动听的辞令。君主往往只欣赏言辞的华美，却忽视了它的实用价值。墨子的学说传授先王治国的办法，阐述圣人的言论并宣告于天下人。假如只想使言辞动听，那恐怕人们就会只追求言辞华美而忽视它的实用价值，因为言辞而损害了实用。所以墨子讲的话虽然很多，但是不动听。
上述对话见于《韩非子》，说明当时学者对于墨家学说“多而不辩”的特点很清楚。这与我们阅读《墨子》时的感觉一致。与诸子文章相比，《墨子》可能无《论语》的简约，无《孟子》的雄辩，无《荀子》的精细，无《庄子》的奇诡，这与墨子、墨家学说重实利的特点有关。
墨家祖师墨子，一般认为是春秋战国之际的鲁国人，工匠出身。儒道墨法，先秦最重要的四家学派，孔子、老子、韩非子在《史记》中都有自己的传记，唯独墨子，司马迁只在《孟子荀卿列传》里附带提了这么短短一句：“墨翟是宋国的大臣，在军事上擅长守卫，在思想上主张俭朴节约。有人说他和孔子是同时代人，也有人说他比孔子晚。”
这说明早在汉初之际，墨家就已衰落到乏人问津的田地了，接下来又沉默了几乎2000年，一直到清末民国时期，才被重新发现。当时一批著名学者整理注解《墨子》，诠释发扬墨学，让墨子重新回到人们视野中来。
于是，今天我们得以看到，墨子以一介平民的身份，保持着席不暇暖的勤奋状态，终日奔走在制止战争、劝说兼爱的路上，具有一种摩顶放踵的牺牲精神。因此，他开创的墨家，被认为是中国传统文化中最具有救世情怀的学派。其观点集中在《墨子》一书中。
《墨子》成书于战国时期，今存53篇，内容驳杂，按照胡适、梁启超等学者的观点，大概可以分成5组。
第一组《亲士》《修身》《所染》《法仪》《七患》《辞过》《三辩》这7篇，都是后人伪造的。前3篇全无墨家口气，颇有道家儒家言论。后4篇是根据墨家余论而作，可以看做墨学概要，梁启超认为应当先读。
第二组包括《尚贤》《尚同》《兼爱》《非攻》《节用》《节葬》《天志》《明鬼》《非乐》《非命》《非儒》等24篇，多“子墨子曰”的字样，应该是弟子记录、推演墨子学说的文本，也有后人加入的内容。
这些篇章每个主题都分上中下3篇，文义大同小异，为何如此？民国学者陈柱做了一番复盘：“余意墨子随地演说，弟子各有记录，言有时而详略，记有时而繁简，是以各有三篇。当时演说，或不止三次，所记亦不止三篇。然古人以三为成数，……故编辑《墨子》书者，仅存三篇，以备参考，其或以此乎？”很有道理，但细读文本可以发现每个主题的上篇往往比中下篇的逻辑更严密、论说更到位，有学者推测上篇的形成比中下篇要晚，因此更加成熟一些。编辑者把最好的文本置于最前，说明深谙传播之道。
第三组《经》《经说》《大取》《小取》等6篇，既不是墨子的书，也不是墨者记墨子学说之书，而是与惠施、公孙龙等名家学说十分接近。惠施、公孙龙的学说，差不多全保存在这6篇之内。
第四组包括《耕柱》《贵义》《公孟》《鲁问》《公输》5篇，是墨家后人将墨子言行编辑而成，类似《论语》。其中很多材料比第二组还重要。
第五组从《备城门》到《杂守》11篇，所记皆墨家守城之法，在《汉书·艺文志》的分类中属于“兵技巧”，也夹杂着一些阴阳学说。
总之，集中体现墨子思想的，是第二和第四组文章。清代学者孙诒让说，读墨子，从《尚贤》到《非命》就够了。从中可以看出，墨家是儒家最早的反对派和论敌。儒家说爱有差等，墨子就说要兼爱；儒者讲究厚葬，墨子提倡薄葬；孔子推崇音乐，墨子就说非乐；儒学远鬼知命，墨子明鬼非命……可以说，凡是儒家支持的，墨家就反对；凡是儒家反对的，墨家就支持。因此，读完《论语》看《墨子》，就像去完极地去赤道，冰火两重天。
值得一提的是，第三组和第五组文章，在逻辑学、光学、物理学、兵法等诸多方面对中国古代科技有卓越贡献。李约瑟就曾据此称赞“墨家的科学成就超过整个古希腊”。是不是过誉暂且不论，极力肯定的背后说明墨家在这方面确实有两把刷子。（熊 建）
诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
（文图：赵筱尘 巫邓炎）
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