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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
乡村少年成为著名作家的背后：写作是一种补偿行为******
中新网北京1月29日电(记者 上官云)“无论是形式还是意蕴，我都希望做一些尝试，为读者提供点新的叙事特质。”著名作家徐则臣如此评价小说《虞公山》。就在前段时间，他凭借这部作品获得了获得第七届郁达夫小说奖。
小时候，他生活在苏北农村，放牛是日常生活的组成部分，大学时开始梦想成为一名作家。开始写作后，相继拿下鲁迅文学奖、茅盾文学将等多个重要奖项。
对他而言，文学这条路，一度走得艰难而又漫长。
从童年到现在，热气腾腾的生活体验给徐则臣带来了极大的写作灵感，也促使他塑造出很多与现实联系紧密的小说人物。对他来说，写作是一种补偿行为，也是一种本能。
作家徐则臣。受访者供图放牛娃的夏天
徐则臣出生于苏北农村，小时候是个地地道道的“放牛娃”。
每逢暑假，放牛几乎是他雷打不动的工作。乡村的夏天很宁静，但中午时气温很高，徐则臣会先找个树荫眯一会儿，等到下午两三点就出去放牛。
他往往会随手拿上两个蛇皮袋，趁着牛吃草的功夫顺便割草。牛吃饱，草割好，便骑在牛背上晃晃悠悠往家走。那两袋子青草，就是牛第二天上午的口粮。
听起来似乎有些枯燥，但对他而言，却是一段难得的放松时光。
初中一年级，徐则臣开始了寄宿读书的生活。学业、离家……种种压力交织，高中他有段时间失眠得厉害，又无处倾诉，便把强烈的孤独感写进日记，慢慢攒下厚厚的一大摞。
这成为他写作的萌芽，大学时代，“当作家”成为他的梦想。大学毕业后，徐则臣成为一名老师，渐渐觉得有些内容教得很吃力，“本科生去教本科，哪怕读了再多的书，我始终感觉自己缺乏积累”。
他决定继续深造。2002年，徐则臣成功考研“上岸”，迈入了北京大学的校园，人生轨迹也就此改变。
向往去远方
在徐则臣的写作生涯中，“读研”是很关键的一环。
作家徐则臣。受访者供图研究生毕业后，徐则臣应聘到一家杂志社，成为一名编辑。彼时，户口和编制都尚未解决，他拿很低的临时工资，扣掉租房费用后所剩无几，日子过得相当拮据。
安排好生活必须的花销后，他将剩下的钱大部分拿来买书，有时候实在喜欢一本书又没钱买，他就两个书店来回跑，同一本书，每个书店多跑几次就能看完。
几乎与此同时，他的写作渐入佳境。在读研期间，他就曾获得“春天文学奖”，工作后，稿费也是补贴生活的一个重要来源。
2014年，徐则臣凭借长篇小说《耶路撒冷》获老舍文学奖长篇小说奖，接着，《如果大雪封门》获得了鲁迅文学奖短篇小说奖。
2019年，第十届茅盾文学奖获奖名单揭晓，他凭借长篇小说《北上》，榜上有名。前段时间，第七届郁达夫小说奖揭晓，徐则臣的《虞公山》获短篇小说首奖。
他曾写过很多的文学主题，小火车、飞机、河流……徐则臣说，这些几乎都源于自己这个乡村孩子对远方的向往，“我始终对这个世界的辽阔充满了想象”。
关于《北漂往事》
在徐则臣的作品中，《北漂往事》则是近年来比较重要的一本集子。
刚到北京读书时，大城市特有的忙碌与繁华令徐则臣多少有些不适应，因为囊中羞涩，也很少外出游玩，活动范围大多在北京西郊，周边的小市场、书店是他最熟悉的场域。
聊天成为他快速了解周围环境的渠道。慢慢地，徐则臣认识了一批“漂”在北京的朋友，卖盗版碟的小贩、追寻梦想的文艺青年……逐渐成为他生活圈里的一部分。
《北漂往事》。出版方供图“那些年走在大街上，看着车水马龙，会有一种很强烈的陌生感。”徐则臣说，反而是透过这些朋友的生活，他看到了一种精神上的踏实和笃定。
在这里待久了，他和身边满怀善意的朋友建立良好的人际关系，“这种感情慢慢会弥合一些‘异乡人’心中的裂缝，给冰冷坚硬的东西赋予一种温情，赋予你可以接受的色彩”。
热气腾腾的生活给徐则臣带来了极大的写作灵感。2022年，《北漂往事》结集出版。他将之视为当年北漂生活的一种回顾，“对曾有过的纠结，都已经释然。”
写作是一种补偿行为
生活和工作的格局基本落定之后，徐则臣偶尔还是会想起童年、苏北乡村，以及追求文学梦想的历程。
“我小时候很喜欢吃芹菜炒肉丝，但很少能吃到，家里一年到头就吃菜园子里长的那些蔬菜。”这种记忆深深根植于内心，徐则臣一度特别喜欢看“吃播”，仿佛是对童年经历的一种补偿。
作家徐则臣。受访者供图写作也同样是一种补偿行为。他小时候向往远方，所以后来所写的小说中，很多内容都与此相关，比如那些在运河上跑船的人，经常从外面带回一些故事、好吃的好玩的。
“我现在看书读报必拿一支笔，准备随时挑错字；走在路上看到行人、景致，也会很自然地从作家的视角出发，去思考。”于徐则臣而言，读书写作已经变成了一种本能。
眼下他手头正在写的小说，可以分成两个系列。其中一个系列风格神似侦探小说，比如《虞公山》，背景是大运河；另一个系列则由故事背景在国外的短篇小说组成。
“无论是形式还是意蕴，我都希望做一些尝试，为读者提供点新的叙事特质。”在《虞公山》中，徐则臣引入“三言二拍”和聊斋的写作风格来表达当下的主题，尝试传统与现代的融合。
他希望，未来自己的作品能更贴近生活、更自然流畅，“就是以自然本色的语言，去呈现给读者鲜活、可感且真实的生活”。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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